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這個標題讓我想起去年12月這則新聞：
「美國開打輝瑞疫苗前夕 FDA證實：臨床試驗共造成6死」
https://newtalk.tw/news/view/2020-12-10/506911
不知道那些引頸期盼BNT的人是不是還記得。

剛好審查會議紀錄公佈了，
我來補充一些免疫橋接的知識以及台美EUA規定的比較，
順便澄清一下關於人體試驗一定要做三期的迷思。

免疫橋接最根本的學理基礎就是：
疫苗誘發的中和抗體濃度（校價）跟疫苗保護力高度正相關。

比較不同疫苗誘發的中和抗體濃度，
如果新疫苗的抗體濃度不亞於已上市的疫苗，
那麼新疫苗的保護力極有可能至少跟已上市的疫苗相當。

中和抗體的作用就是辨認跟抓住病毒用來開門的鑰匙，
阻止病毒進入細胞進行大量複製。
所以體內抗體濃度要夠高，
才能在第一時間把病毒阻擋在細胞境外，
即使不能完全阻擋也能減低病毒量，
拖延時間等我們的後天免疫系統製造出大量援軍來消滅病毒。
這也是為什麼打完疫苗就算被感染也多是輕症。

也因為這個免疫機制，
在疫苗開發過程，
中和抗體校價常被當作保護力的替代性指標（surrogate endpoints）。

替代性指標通常用在兩種情況：
（1） 臨床指標需要長時間追蹤才能累積足夠數據做有意義分析 --
例如：死亡。在癌症藥物的人體試驗中，
FDA 允許用無惡化存活期（progression-free survival）
作為衡量延長壽命療效的替代性指標
（2）使用臨床指標有違反醫學倫理的疑慮。

當然有人會舉反例說有些癌症藥物上市後被發現不能拉長病人存活時間，
但是在疫苗研發領域，
我們已經知道中和抗體校價是非常可靠而且預測力相當高的替代性指標。

又有人質疑說武漢病毒是一隻新的新冠病毒，
你怎麼知道中和抗體濃度還是可以預測疫苗保護力?

除了經常被引用的 Nature Medicine 那篇文章的相關性研究 [註1]，

然後二期用更多樣本來確認這個劑量能在大部分的人身上誘發夠高的抗體濃度，
最後再進入三期去看保護力。

換句話說，
疫苗開發的步驟就是根據抗體濃度跟疫苗保護力高度相關的理論來設計，
這套理論已經讓好幾隻疫苗開發成功，
並且大量施打後也證明真實世界的效果。
所以總合來看，目前累積的科學證據，
一切都指向中和抗體校價依舊是非常可靠的替代性指標，
甚至常被拿來當反例的德國 CureVac 這隻失敗的疫苗也提供了很好的證據 ----
從它的一期人體試驗就看得出來，
跟康復者(HCS)相比，這隻疫苗誘發的中和抗體不夠高，
高劑量組的11人當中，
只有兩名中和抗體效價明顯高於HCS校價的幾何平均113。
當中，有4人中和抗體效價跟康復者相當，但有5人低於113。
這表示CureVac無法在大部分受試者誘發足夠的中和抗體，
結果勉強進入三期後就只能GG。
相較之下，
高端中高劑量組中和抗體效價都明顯高於康復病人，
且高劑量中和抗體效價為康復病人的3.9倍。

我也要提醒大家，
當初各國在下疫苗訂單時，
連三期試驗都才剛開始(甚至還沒開始)，
唯一的依據只有二期的中和抗體校價數據
（在當然還會看其他免疫反應數據跟安全性數據）。
為什麼各國只看二期結果就敢下重注賭這一把？
他們根據的正是免疫橋接的科學基礎：
中和抗體濃度跟疫苗保護力高度正相關。

當時根據二期人體試驗結果在押寶疫苗時，
並沒有其他實證有效的疫苗可以拿來當參考值，
現在有 AZ 的數據可以比較，
而且高端的中和抗體數據甚至比 AZ 好很多，
在這種情況下，為什麼不能給 EUA？

緊急授權就是緊急狀況下的使用，
除非大家覺得疫情一點都不緊急，
如果今天在台灣疫苗這種戰略物資真的多到沒人要打了，
那確實，我們就慢慢來把人體試驗做好做滿。
不過真要照規矩一步一步來累積足夠數據，
一隻疫苗從研發到上市需要 7-10 年，
我們的疫情真的這麼輕緩、而且疫苗多到可以慢慢等十年嗎？


不過這是疫情緊急時，權衡可能的風險跟效益後不得已的作法，

而到目前為止，
從實際施打疫苗之後的效果看來，也算是賭對了。

即便是碰到 DELTA 變異株，
打滿兩劑 AZ 對重症跟死亡的保護力已經很高了（>90%），
而高端的中和抗體數據甚至比 AZ 好。

講到這，要引用一下強者我朋友的話：
「我們沒有要對 AZ 不敬，
我們只是說 AZ 是國民女婿羅一鈞那種學霸，
而高端也沒有太差，
可以稱之為羅二鈞醬子。」

————-——-(我是分隔線)———————-
接下來想聊一下台灣食藥署這次對 COVID 疫苗 EUA 的規定。
在講到細節前，
還是要強調：各國對 COVID 疫苗的 EUA 都是為這次疫情量身打造，
都是正常授權程序的閹割版。

疫苗的審查主要是看兩方面的數據：安全性跟有效性。

以安全性來說，
美國 FDA 的 EUA 要求至少要有 3000 人打完一劑疫苗後追蹤至少一個月，
並且要有超過一半的人接種第二劑疫苗後至少追蹤兩個月 [註2]。
台灣食藥署的 EUA 在安全性方面的要求完全一樣。
而在超過 3000 個施打高端疫苗的受試者中，沒有任何人出現嚴重不良副作用。

以有效性來說，
考量到做用安慰劑當控制組的傳統三期人體試驗會不符合醫學倫理，
因此用免疫橋接的方式來進行審查。
台灣的規定參考了美國 FDA 加速審查（accelerated approval）流感疫苗的標準 [註3]:


(1) 拿新疫苗跟已上市疫苗的中和抗體校價的幾何平均來相除，
比值（GMTR）估計的 95% 信賴區間下界必須比 2/3（= 0.67）高。
台灣食藥署的 EUA 也是同樣要求，
而且高端的結果是 3.4 倍，遠遠超越 0.67 的規定。

(2) 比較兩隻疫苗的血清陽轉率，差異值的 95% 信賴區間必須不超過10%。
但是因為市面上的疫苗跟國產疫苗的血清陽轉率都接近 100%，
這個條件太容易過關，
所以台灣食藥署的 EUA 設下更嚴格的條件：
國產疫苗的血清反應比率的 95% 信賴區間下界需大於 50%。
白話來講就是
國產疫苗受試者排名前 50％ 的中和抗體校價
要比 AZ 疫苗受試者排名前 40％ 的中和抗體校價要高，


最後, 食藥署也要求高端需
「每周提供安全性監測報告、ㄧ年內繳交疫苗保護效益報告」。
這也提供疫苗上市後的安全性監測，以及現實世界疫苗保護力的資料。

再回來看美國FDA EUA對COVID疫苗效力的規定：
跟安慰劑組相比，
疫苗效力估計值必須高於50%，
而且它的95%信賴區間下界必須高於30%。[註4]

今年三月，AZ在美國做的三期人體試驗結果出爐：
疫苗效力76%，95%信賴區間 68%-82%，而對重症保護力是100%。
（再次提醒大家：不同地區、不同時期做出來的疫苗效力不能直接拿來做比較。）
你把下界68% 乘上0.67，都還有46%，
都還滿足美國EUA對疫苗效力95%信賴區間下界>30%的要求。
而高端的中和抗體校價不只是不亞於AZ，
甚至比AZ要高上3.4倍，
它的效力會符合美國EUA要求幾乎是無庸置疑的。

改寫強者我朋友的話：
一個疫苗的表現，
不會因為過了三期就「變好」，
也不會因為只做二期就「變壞」，
不管是哪一期，
那都只是累積證據，


+ 我不知道為什麼有人會那麼執著在三期這個名稱，

藥物審查主要是看科學證據，
事實上
只要有足夠證據顯示利遠大於弊，
不用做三期也可以拿到藥證上市。
最近的例子是癌症免疫療法藥物 Pembrolizumab（中文名：可瑞達），
這個大神藥連二期都沒做完就用第一期的數據拿到上市許可了。
這幾年超火紅的CAR-T 療法藥物Abecma
則是用第二期數據在今年三月拿到上市許可。

+ 科學就是科學，沒有因為美國、歐洲還沒做，
所以台灣先做了就是不科學這種事。
更何況，在對付武漢病毒這件事上，
不論是戴口罩，或者是關閉對中國的邊境，
台灣做的決策都是遠遠領先其他各國。
我不知道某些人為什麼自卑到要貶低台灣最頂尖的疫苗專家所做的共同決策。


[註1] Khoury, D.S., Cromer, D., Reynaldi, A. et al. Neutralizing antibody leve
ls are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infe
ction. Nat Med 27, 1205–1211 (2021).
[註2] Emergency Use Authorization for Vaccines Explained (https://www.fda.gov/
.../emergency-use-authorization...)
[註3] Guidance for Industry Clinical Data Needed to Support the Licensure of S
easonal Inactivated Influenza Vaccines  (https://www.fda.gov/.../Guidance-for-
Industry--Clinical...)
[註4] Emergency Use Authorization for Vaccines to Prevent COVID-19 Guidance fo
r Industry (https://www.fda.gov/media/142749/download)






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